Hepatotoksyczność

Leczenie

Hepatotoksyczność (toksyczność dla wątroby) jest właściwością substancji chemicznych, działających nieoperacyjnie na ciało, powodujących zaburzenia strukturalne i czynnościowe wątroby [1].

Spis treści

Wątroba odgrywa główną rolę w biotransformacji i klirensie (usuwaniu z organizmu) wielu substancji chemicznych, a zatem jest wrażliwa na toksyczne działanie leków, ksenobiotyków i stres oksydacyjny. Wątroba jest również narządem wysoce wrażliwym na głód tlenu i może cierpieć z powodu przyjmowania leków, które zmniejszają wątrobowy przepływ krwi. Niektóre leki w przypadku przedawkowania, a czasem nawet w dawkach terapeutycznych mogą mieć szkodliwy wpływ na wątrobę. Inne substancje chemiczne, takie jak różne rozpuszczalniki i reagenty stosowane w laboratoriach oraz w przemyśle, naturalnej substancji chemicznych (takich jak mikrocystyny) oraz preparatów ziołowych, a nawet niektóre składniki suplementów diety mogą również powodować uszkodzenie wątroby.

Substancje powodujące uszkodzenie wątroby nazywane są substancjami hepatotoksycznymi (hepatotoksycznymi) (hepatotoksyny).

Istnieje wiele różnych mechanizmów wdrażania efektu hepatotoksycznego.

Bezpośrednia hepatotoksyczność

Leki lub toksyny, które wykazują prawdziwą bezpośrednią hepatotoksyczność, to te, które mają przewidywalne krzywej „dawka-efekt” (wyższa dawka lub stężenie substancji powodującej większy efekt hepatotoksyczne większe uszkodzenie wątroby) i są dobrze znane i przebadane mechanizmy hepatotoksyczne działanie, takimi jak bezpośrednie uszkodzenie hepatocytów lub blokowania rozmaitych procesów przemiany materii w wątrobie.

Typowym przykładem rzeczywistej linii hepatotoksyczności toksyczność wątrobowa acetaminofenu (paracetamol) przedawkowania związanego z nasyceniem normalnej drogi o ograniczonej szerokości pasma, i włączenie alternatywnego szlaku biotransformacji acetaminofen, dzięki czemu uzyskuje się bardzo reaktywny nukleofilowego toksycznych metabolitów. W tym samym czasie sama włączenie alternatywnego szlaku biotransformacji paracetamolu nie może prowadzić do uszkodzenia wątroby. Aby skierować uszkodzenie komórek wątroby wynikającą z akumulacji toksycznego metabolitu acetaminofenu w takich ilościach, że nie mogą być skutecznie zneutralizowane przez wiązania glutationu. Zatem wyczerpania rezerw wątroby glutationu, po czym reaktywne metabolity, zaczyna wiązać się z białkami i innymi elementami strukturalnymi w komórce, co prowadzi do jego uszkodzenia i śmierć.

Bezpośrednia hepatotoksyczność zwykle objawia się krótko po pewnym "progowym" poziomie stężenia substancji toksycznej we krwi lub osiągnięto pewien czas trwania efektu toksycznego.

Metabolizm substancji leczniczych w wątrobie

Wiele konwencjonalnych leków jest metabolizowanych w wątrobie. Metabolizm ten może się znacznie różnić u różnych osób, ze względu na różnice genetyczne w aktywności enzymów biotransformacji leków.

Działanie hepatotoksyczne

Hepatotoksyczność (toksyczność dla wątroby) jest właściwością substancji chemicznych, działających nieoperacyjnie na ciało, powodujących zaburzenia strukturalne i czynnościowe wątroby [1].

Spis treści

Informacje ogólne

Wątroba odgrywa główną rolę w biotransformacji i klirensie (usuwaniu z organizmu) wielu substancji chemicznych, a zatem jest wrażliwa na toksyczne działanie leków, ksenobiotyków i stres oksydacyjny. Wątroba jest również narządem wysoce wrażliwym na głód tlenu i może cierpieć z powodu przyjmowania leków, które zmniejszają wątrobowy przepływ krwi. Niektóre leki w przypadku przedawkowania, a czasem nawet w dawkach terapeutycznych mogą mieć szkodliwy wpływ na wątrobę. Inne substancje chemiczne, takie jak różne rozpuszczalniki i reagenty stosowane w laboratoriach oraz w przemyśle, naturalnej substancji chemicznych (takich jak mikrocystyny) oraz preparatów ziołowych, a nawet niektóre składniki suplementów diety mogą również powodować uszkodzenie wątroby.

Substancje powodujące uszkodzenie wątroby nazywane są substancjami hepatotoksycznymi (hepatotoksycznymi) (hepatotoksyny).

Mechanizmy hepatotoksyczności

Istnieje wiele różnych mechanizmów wdrażania efektu hepatotoksycznego.

Bezpośrednia hepatotoksyczność

Leki lub toksyny, które wykazują prawdziwą bezpośrednią hepatotoksyczność, to te, które mają przewidywalne krzywej „dawka-efekt” (wyższa dawka lub stężenie substancji powodującej większy efekt hepatotoksyczne większe uszkodzenie wątroby) i są dobrze znane i przebadane mechanizmy hepatotoksyczne działanie, takimi jak bezpośrednie uszkodzenie hepatocytów lub blokowania rozmaitych procesów przemiany materii w wątrobie.

Typowym przykładem rzeczywistej linii hepatotoksyczności toksyczność wątrobowa acetaminofenu (paracetamol) przedawkowania związanego z nasyceniem normalnej drogi o ograniczonej szerokości pasma, i włączenie alternatywnego szlaku biotransformacji acetaminofen, dzięki czemu uzyskuje się bardzo reaktywny nukleofilowego toksycznych metabolitów. W tym samym czasie sama włączenie alternatywnego szlaku biotransformacji paracetamolu nie może prowadzić do uszkodzenia wątroby. Aby skierować uszkodzenie komórek wątroby wynikającą z akumulacji toksycznego metabolitu acetaminofenu w takich ilościach, że nie mogą być skutecznie zneutralizowane przez wiązania glutationu. Zatem wyczerpania rezerw wątroby glutationu, po czym reaktywne metabolity, zaczyna wiązać się z białkami i innymi elementami strukturalnymi w komórce, co prowadzi do jego uszkodzenia i śmierć.

Bezpośrednia hepatotoksyczność zwykle objawia się krótko po pewnym "progowym" poziomie stężenia substancji toksycznej we krwi lub osiągnięto pewien czas trwania efektu toksycznego.

Metabolizm substancji leczniczych w wątrobie

Wiele konwencjonalnych leków jest metabolizowanych w wątrobie. Metabolizm ten może się znacznie różnić u różnych osób, ze względu na różnice genetyczne w aktywności enzymów biotransformacji leków.

Co to jest hepatotoksyczność?

Hepatotoksyczność to zdolność związków chemicznych do zakłócania struktury i funkcji komórek wątroby. Stosowanie jakichkolwiek leków może negatywnie wpływać na pracę narządów wewnętrznych, ale nie traktować leczenia farmakologicznego jako potencjalnej szkody.

Hepatotoksyczność: co to znaczy

Ciało ludzkie reaguje na leki jako substancje obce. Dlatego też wiele narządów i tkanek, w tym wątroby, przekształca związki chemiczne w formy dogodne do odstawienia przez mocz lub żółć. W tym celu zmieniają się ich struktura i właściwości.

Przebieg reakcji chemicznych charakteryzuje się powstawaniem metabolitów na niektórych etapach transformacji, których aktywność biologiczna niekorzystnie wpływa na komórki.

Hepatotoksyczność jest własnością chemikaliów, w tym tych wchodzących do leków, niszczących wątrobę.

Rodzaje

Istnieją leki, których duże dawki są zawsze toksyczne. Można je wykryć za pomocą eksperymentów na zwierzętach. Inne substancje nie wywołują syndromu hepatotoksycznego z doświadczenia, ale niewielka liczba osób nadal jest na nie podatna.

W praktyce nie zawsze możliwe jest wyznaczenie granicy między tymi dwiema grupami leków, ale w 1978 r. Dokonano tego poprzez wyodrębnienie dwóch rodzajów uszkodzenia wątroby w oparciu o mechanizmy hepatotoksyczności:

  • toksyczne;
  • przewidywalne;
  • zależna od dawki;
  • reprodukowane eksperymentalnie;
  • wpływa na inne narządy;
  • powstają toksyczne metabolity.

Należą do nich: paracetamol, aspiryna, estrogeny i inne.

Wymiana paracetamolu jest ograniczona ilościowo. W przypadku przedawkowania łączy się dodatkową ścieżkę transformacji, wraz z uwolnieniem reaktywnego metabolitu. Konwencjonalne stężenia jego cząsteczek są neutralizowane przez wiązanie z przeciwutleniaczami, ale w wysokich stężeniach zaczyna wiązać się z innymi białkami, uszkadzając hepatocyty.

  • idiosynkratyczny;
  • nieprzewidywalny;
  • niezależna od dawki;
  • nie zostały powtórzone w eksperymentach
  • głównym patogenetycznym mechanizmem są zaburzenia immunologiczne.

Preparaty: erytromycyna, izoniazyd, halotan, chlorpromazyna.

Przyczyny

Wrażliwość wątroby na związki chemiczne wynika z jej funkcji i umiejscowienia. Dostają się do niego substancje z przewodu pokarmowego i realizowany jest metabolizm substancji leczniczych i innych ksenobiotyków, ich neutralizacji i wycofania. Wciąż wątroba jest podatna na głód tlenu, dlatego gwałtownie reaguje na leki, które łamią wątrobowy przepływ krwi.

Każdy lek może być hepatotoksyczny, ale różni ludzie są podatni na uszkodzenie wątroby w tym samym stopniu.

  • niewłaściwie wybrane dawkowanie;
  • długotrwałe stosowanie leku;
  • polypragmaziya (powołanie wielu leków w tym samym czasie);
  • choroba nerek;
  • predyspozycje genetyczne.

Główną grupę ryzyka stanowią czynniki: osoby w zaawansowanym wieku, które mają zwłóknienie, marskość wątroby, zapalenie wątroby lub inne choroby. Stosowanie dużej liczby leków ze względu na choroby związane z wiekiem, zmniejszenie masy wątroby, zmniejszenie jej aktywności - wszystko to osłabia metabolizm leków, zwiększa ich toksyczność.

Przewlekłe stosowanie alkoholu powoduje martwicę tkanek wątroby i marskość wątroby. W rezultacie organizm staje się szczególnie podatny na leczenie farmakologiczne.

Kobiety częściej niż mężczyźni są narażone na choroby medyczne. Zwłaszcza w czasie ciąży.

Efekt hepatotoksyczne jakieś rośliny lecznicze zawierające alkaloidy (waleriana, żywokost) pulegon (pieprzowej i melisy), flawonoidy (Germander) katechiny (zielona herbata), safrol (Sassafras). Przyczyniają się do marskości wątroby, zapalenia wątroby, raka wątroby.

Objawy

Być może bezobjawowy przebieg choroby, ale częściej uszkodzenie leku przypomina kliniczne objawy choroby wątroby.

  • skóra i białka oczu zmieniają kolor na żółty;
  • są zaburzenia układu trawiennego;
  • ogólne złe samopoczucie;
  • ból w jamie brzusznej.

Ostre polekowe zapalenie wątroby

Najpierw jest zaburzenie trawienne, reakcje alergiczne na lek, zmęczenie. Gdy choroba rozwija się, dochodzi do przyciemnienia moczu i wyjaśnienia stolca, wzrostu i bolesności wątroby podczas badania palpacyjnego. Kiedy anulujesz lek, który ma efekt toksyczny, objawy szybko ustępują. Wysoka śmiertelność.

Steatohepatitis

Jest to związane z długotrwałą terapią lekową, po wycofaniu leku objawy nadal postępują.

Przewlekłe polekowe zapalenie wątroby

Charakteryzuje się nagłym początkiem, z usunięciem leku działanie hepatotoksyczne szybko mija. Objawy są podobne do alkoholowego uszkodzenia wątroby.

Zapalająca niewydolność wątroby

Powoduje encefalopatię - chorobę mózgu, naruszenie krzepliwości krwi, inne zaburzenia metaboliczne. Najczęstszą przyczyną jest przedawkowanie paracetamolu.

Leczenie

Po pierwsze, lek, który wykazuje właściwości hepatotoksyczne, zostaje anulowany. Trudno jest ustalić, jakie leki wystąpiły w zaburzeniu, szczególnie w przypadku złożonej terapii, a anulowanie leczenia może zagrozić życiu pacjenta.

Główne leki hepatotoksyczne: paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwdrobnoustrojowe.

Jednym z celów leczenia jest utrzymanie homeostazy komórek uszkodzonego narządu, zwiększenie odporności wątroby na wpływy chemiczne. Preparaty przeznaczone do tego celu odnoszą się do grupy hepatoprotektorów według następujących właściwości:

  • Pełne ssanie.
  • Redukcja stanu zapalnego.
  • Eliminacja wysoce aktywnych metabolitów.
  • Stymulacja regeneracji wątroby.
  • Nietoksyczny.
  • Zwiększone krążenie żółci.

Takie właściwości to: Legalon, Karsil, Gepabene, Silegon, Silibor, Leprotek. Preparaty z listy zawierają sylimaryny z owoców ostu mlecznego. Zwiększają aktywność enzymatyczną komórek, obniżają poziom toksycznych metabolitów. Sylimaryna - silny przeciwutleniacz, dlatego w swojej funkcji wiąże się z wiązaniem wolnych rodników. Odbiór ma działanie przeciwzapalne, wzrasta poziom regeneracji komórek, hamowana jest absorpcja toksyn.

Ursofalk, Ursosan - zawiera kwas ursodeoksycholowy. Jest nietoksyczny, rozpuszczalny w wodzie, to znaczy jest łatwo wydalany z organizmu. Ma właściwości stabilizujące membrany. Wspomaga uwalnianie toksycznych substancji z wątroby.

W ciężkich przypadkach leczenie trwa trwale, czas trwania wynosi 3-4 tygodnie lub kilka miesięcy, w zależności od stanu pacjenta.

Hepatotoksyczność: definicja, objawy, przykłady substancji, które niekorzystnie wpływają na wątrobę

Działanie hepatotoksyczne to zdolność związków chemicznych do negatywnego wpływu na funkcję i strukturę anatomiczną tkanki wątroby. W otaczającym świecie istnieje ogromna ilość substancji, które wpływają na miąższ wątrobowy w taki czy inny sposób.

Uważa się jednak, że hepatotoksyczne są tylko te związki, przy czym próg wrażliwości hepatocytów jest niższy niż w przypadku pozostałych substancji. Najsilniejszy wpływ na organizm mają alifatyczne, halogeny, cyjanki, metale i ich sole, toksyny bakteryjne i wirusowe oraz niektóre leki.

Na przykład, hepatotoksyczność statyn jest nadal przyczyną kontrowersji dotyczących konieczności ich stosowania w praktyce klinicznej. Więc jaki jest efekt hepatotoksyczny chemikaliów? Co to jest i do czego to prowadzi?

Metabolizm substancji toksycznych

Wątroba jest jednym z narządów zaangażowanych w transformację i wydalanie substancji toksycznej.

Transformacja chemikaliów składa się z dwóch etapów:

  • tworzenie produktu pośredniego;
  • tworzenie koniugatu, wygodne do wydalania.

Podczas pierwszego etapu metabolizmu leki i substancje hepatotoksyczne przyłączają polarną grupę funkcyjną, dzięki czemu są bardziej rozpuszczalne w wodzie. Ponadto otrzymuje się związki sprzęgania z endogennych cząsteczek, przy czym powstałe związki polarne są wychwytywane i hepatocyty urządzeń wielofunkcyjnych białek transportujących wydzielane z żółcią. Następnie substancja toksyczna wnika do jelita i jest usuwana stolcem.

W procesie transformacji toksyczność ksenobiotyków może być różna. Niektóre substancje są neutralizowane i stają się nieszkodliwe, a niebezpieczne właściwości innych tylko rosną. W niektórych przypadkach aktywne metabolity stają się inicjatorami procesu patologicznego lub zmieniają typ negatywnego efektu.

Substancje o działaniu hepatotoksycznym najsilniej atakują tkankę wątroby. W procesie ich transformacji hepatocyty są wysoce ujemne. W tym przypadku można naruszyć funkcję zarówno komórek narządu (działanie na poziomie komórkowym), jak i mechanizmów wydalania żółci (zaburzeń czynnościowych).

Główne rodzaje wpływu

Toksyczna hepatopatia może przejawiać się w postaci cytotoksycznej lub cholestatycznej.

Efekty cytotoksyczne mogą mieć następujące objawy:

  1. Stłuszczenie (toksyczna hepatoza) to degeneracja tłuszczowa hepatocytów, gromadzenie w nich nadmiernych ilości lipidów. Jeden z pierwszych objawów toksycznego działania chemikaliów. Z reguły rozwija się przy regularnym przyjmowaniu alkoholu etylowego, hormonów steroidowych, tetracykliny. Przyczyną stłuszczenia jest naruszenie metabolizmu lipidów w komórkach organizmu, a także zwiększone spożycie kwasów tłuszczowych do wątroby.
  2. Martwica to śmierć komórek wątroby. Rozwija się pod wpływem acetaminofenu, tetrachlorku węgla. Może być ogniskowa lub całkowita. W pierwszym przypadku ograniczona jest powierzchnia narządu, w drugim przypadku cała lub prawie cała jego objętość.
  3. Zwłóknienie - tworzenie pasm kolagenowych w wątrobie zamiast zdrowych tkanek. W tym przypadku zaburzony jest przepływ krwi w wątrobie, proces rozdzielania żółci. Jedną z substancji powodujących zwłóknienie jest trichloroetan.
  4. Toksyczne zapalenie wątroby to zapalenie tkanki wątrobowej, które jest wynikiem drażniącego działania trucizn.
  5. Marskość wątroby - strukturalne i funkcjonalne zmiany w wątrobie spowodowane ekspozycją na substancję toksyczną, którym towarzyszy tworzenie przegrody włóknistej, miejsca regeneracji i restrukturyzacja układu naczyniowego.
  6. Karcynogeneza - złośliwość hepatocytów z powstawaniem nowotworu złośliwego. Rozwija się na tle marskości przy regularnym stosowaniu alkoholu etylowego, metotreksatu, arsenu (patrz zatrucie arszenikiem jest niezwykle niebezpieczne), dwutlenku toru.

Działanie cholesterolowe substancji hepatotoksycznych przejawia się w następujących postaciach:

  1. Naruszenie wydzielania żółci poprzez blokowanie mechanizmów jego powstawania.
  2. Zaburzenia odpływu żółci z powodu zablokowania dróg żółciowych, zmniejszenie ich napięcia lub dysfunkcja mikrokosmków.

W odróżnieniu od działania cytotoksycznego, reakcje hepatotoksyczne typu cholestatycznego są zazwyczaj odwracalne. Funkcja wątroby, pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych zostaje przywrócona po pewnym czasie od zakończenia działania substancji toksycznej.

Warto wiedzieć: działanie hepatotoksyczne rozwija się z pewnymi reakcjami alergicznymi. Powoduje to powstawanie nacieku eozynofilowego w tkankach wątroby. Patologia występuje 1-5 tygodni po wielokrotnym kontakcie z alergenem.

Objawy kliniczne procesów hepatotoksycznych

Obraz kliniczny toksycznych zmian w hepatocytach zależy od konkretnego rodzaju procesu patologicznego i stopnia jego przebiegu. Ponadto ważny jest stopień uszkodzenia narządu i czas trwania choroby.

Stłuszczenie

Stłuszczenie jest jedną z najbezpieczniejszych form uszkodzenia wątroby. Ma stabilny przebieg i brak wyraźnego obrazu klinicznego. U pacjentów z toksyczną hepatozą, lekarz zauważa ciężkość w obszarze chorego narządu, słaby ból ciągnący po wysiłku fizycznym i obfite jedzenie, zwiększone zmęczenie, nudności, osłabienie.

Po obiektywnej kontroli u pacjentów stwierdzono słabo wyrażoną hepatomegalię, jasność tkanki wątrobowej z powodu infiltracji tłuszczowej dyfuzyjnej. Klinika jest wzmocniona rozwojem stłuszczeniowego zapalenia wątroby (proces zapalny) i zmianami zwłóknieniowymi. Przy ciągłym przyjmowaniu substancji toksycznej w wątrobie możliwe jest przejście stłuszczenia w marskość.

Martwica

Głównymi objawami rozwoju martwicy tkanki wątrobowej i martwicy ogniskowej są:

  • nudności;
  • wymioty;
  • gorzki smak w ustach;
  • ból w prawym podżebrzu;
  • żółtaczka.

Wraz z rozwojem procesu nasilają się również objawy choroby. Leki o działaniu hepatotoksycznym, które powodują martwicę wątroby, są przyczyną ostrej niewydolności wątroby, encefalopatii wątrobowej, śpiączki i śmierci pacjenta.

Do momentu przecięcia w śpiączce stwierdza się nieodpowiednie zachowanie, drżenie kończyn, nasilenie bólu i rozpoczęcie napromieniania w dolnej części pleców. Obrzęk wątroby rozwija się, narząd powiększa się i zaczyna ściskać otaczające tkanki. Ze względu na nagromadzenie toksycznych produktów przemiany materii w organizmie dochodzi do podrażnienia tkanki mózgowej, co prowadzi do obrzęku.

Zwłóknienie

Na początkowym etapie powstawania pasm kolagenowych pacjent ma zwiększone zmęczenie, niezdolność do tolerowania wysokich obciążeń psychologicznych i fizycznych, ogólne pogorszenie samopoczucia. Dalej klinika postępuje.

Wzmocnienie odporności immunologicznej pacjenta, powstanie postaci naczyniowych na skórze, rozwija się anemia. Istnieją naruszenia procesów trawiennych.

Rozpoznanie opiera się na badaniu ultrasonograficznym, gastroskopii, coprogramie. Badanie ultrasonograficzne może ujawnić obecność pasm. Dzięki gastroskopii widoczne są powiększone żyły przełyku. Te programy wskazują na obniżenie jakości przetwarzania żywności i obecność niestrawionych pozostałości w kale.

Toksyczne zapalenie wątroby

Toksyczny hapitis rozwija się nagle. Początek choroby charakteryzuje się wzrostem temperatury ciała do 38 ° C i więcej, oznakami odurzenia, wyrazem bólu w prawym górnym kwadrancie. Ponadto, pacjent ma zaburzenia naczyniowe, pojawienie się ostrych krwotoków na skórze i zaburzenia krzepnięcia. Możliwe krwawienie z nosa, dziąseł, niewyleczone wady skórki.

W ciężkich przypadkach u pacjenta występuje żółtaczka. Kale zyskuje lekki odcień, mocz w kolorze przypomina ciemne piwo. Możliwy rozwój toksycznej encefalopatii.

Tacy pacjenci nie są świadomi otaczającej rzeczywistości, nie realizują się w swoich działaniach, są agresywni i nieadekwatni. Instrukcje dotyczące opieki wymagają miękkiego mocowania pacjentów z toksyczną encefalopatią do łóżka.

Marskość

Pacjenci z marskością wątroby, którzy przez długi czas stosowali substancje hepatotoksyczne, zauważają zwiększone zmęczenie, nerwowość. Obiektywnie ujawniają obecność naczyniowych gwiazdek, rumienia dłoniowego. Twardówki jest żółtaczka, występuje żółtaczka, swędzenie skóry, okresowo występują krwawienia z nosa.

Według USG wątroba takich pacjentów jest powiększona i wystaje poza krawędź łuku żebrowego o 1-2 centymetry. Występuje również wzrost śledziony. Temperatura ciała może być normalna lub podwyższona do wartości podgorączkowych. W niektórych przypadkach hepatosplenomegalia nie rozwija się.

Pierwszy etap choroby przebiega bezobjawowo. Jednak rak szybko postępuje, więc w ciągu 3-4 tygodni od wystąpienia choroby wątroba pacjenta powiększa się, pojawiają się pierwsze objawy jego porażki:

  • gorzki smak w ustach;
  • ból w prawym podżebrzu;
  • żółtaczka;
  • krwawienie;
  • nerwowość;
  • drżenie kończyn;
  • Sieć naczyniowa na skórze;
  • niestrawność.

Wraz z rozwojem nowotworu nasila się również symptomatologia. Do istniejących objawów wiąże się wodobrzusze, obturacja dróg żółciowych, oznaki naruszenia dopływu krwi do wątroby. Pacjent jest wyczerpany, szybko chudnie, odmawia jedzenia.

Jeśli porównasz zdjęcia takich osób przed i po wystąpieniu choroby, okaże się, jak bardzo straciły na wadze w krótkim czasie. W obecności przerzutów objawy zaangażowania innych narządów i układów są związane z istniejącym obrazem klinicznym.

Uwaga: rak wątroby jest prawie nieuleczalną patologią, która prowadzi do śmierci pacjenta w krótkim czasie. Nowoczesne metody leczenia cytostatycznego pozwalają na przedłużenie życia człowieka, ale pięcioletni próg przeżycia osiąga nie więcej niż 60% podobnych pacjentów.

Zasady leczenia

Podstawą terapii patologii jest zakończenie działania substancji toksycznej. Już ten środek pozwala poprawić rokowanie choroby.

Na przykład, zgodnie z drugim tomem monografii "Choroby wewnętrzne" pod autorami profesora i akademika Rosyjskiej Akademii Nauk N.A. Mukhina, pięcioletnia przeżywalność pacjentów z alkoholową marskością wątroby wynosi 30%, jeśli nadal spożywają alkohol, a 70% - jeśli odmawiają picia alkoholu.

Oprócz alkoholu, należy przestać przyjmować hepatotoksyczne antybiotyki, które obejmują:

Jeśli konieczne jest przeprowadzenie antybiotykoterapii, pacjentowi należy przypisać niehatroksyczne antybiotyki, których metabolizm występuje bez udziału wątroby:

Oprócz odmowy stosowania toksyn wątrobowych ważna jest dieta. W chorobach wątroby zaleca się spożywanie dużej ilości kalorii (do 3000 kcal / dzień).

W tym samym czasie należy zwiększyć ilość białka i witamin w żywności, obniżyć tłuszcz. Dopuszczalne jest stosowanie wysokobiałkowych mieszanek dojelitowych, takich jak "Nutrison protison" lub "Nutrison energy", ale ich cena jest dość wysoka (około 800 rubli za 1 litr produktu).

Terapia farmakologiczna zależy od rodzaju patologii. Główne schematy leczenia podano w poniższej tabeli:

Lecznicza hepatotoksyczność

Mniej niż 5% pacjentów z żółtaczką, patologia jest skutkiem ubocznym leków, ale w 30-50% przypadków prowadzi do ostrej niewydolności wątroby.

Częstość indukowanego lekiem uszkodzenia wątroby wynosi od 1:10 000 do 1: 100 000 osób przyjmujących środki farmakologiczne. Czynniki ryzyka niepożądanych należą zaawansowany wiek i płeć żeńską (to jest możliwe, że czynnik ten jest ze względu na zmniejszenie przepływu krwi w wątrobie i klirens nerkowy), otyłość (na przykład metotreksat pośredniczy zwłóknienie wątroby), głód (paracetamol wpływu) polifarmakoterapii (ewentualnie ma wartość indukcję cytochromu P450), alkohol (zwłaszcza w przypadku paracetamolu, izoniazyd, metotreksat), przewlekła patologii wątroby (u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby są narażeni na zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby itd.

Charakter uszkodzenia narządów należy rozpatrywać z punktu widzenia mechanizmu działania toksycznego i poziomu, w jakim szkodliwe działanie na wątrobę jest realizowane.

Mechanizmy toksyczności

Leki mogą powodować uszkodzenie wątroby w wyniku dwóch rodzajów reakcji:

  • Bezpośrednia hepatotoksyczność zależna od dawki. Szkodliwe działanie jest spowodowane zwiększeniem (na przykład - opcja z paracetamolem) lub akumulacją dawki.
  • Efekty idiosynkratyczne. Gdy reakcje idiosynkrazji są nieprzewidywalne, nie zależy od dawki, mamy tendencję do rozwijania w wyniku licznych „hitów” na wątrobie, z udziałem mechanizmów immunologicznych i genetycznych. Reakcja zachodzi od 5 do 90 dni po przyjęciu leku. Zwykle polega ona na uszkodzeniu hepatocytów i przeradza się w zapalenie wątroby (wzrost aktywności ACT i ALT). Kontynuacja leczenia lekiem lub jego wielokrotne stosowanie może mieć fatalne konsekwencje.

Poziom uszkodzenia narządów

Cechy morfologiczne procesu w wątrobie mogą wskazywać na czynnik sprawczy. Uszkodzenie komórek wątroby powoduje stłuszczenie, martwicę hepatocytów, ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby.

Objawy i oznaki hepatotoksyczności wywołanej lekami

Nie występują żadne patognomoniczne objawy uszkodzenia leku w wątrobie. W reakcjach typu idiosynkratycznego możliwe są gorączka, wysypka i limfadenopatia. Przed wystąpieniem żółtaczki okres prodromalny prawdopodobnie występuje w postaci nudności, wymiotów i anoreksji (jak w wirusowym zapaleniu wątroby).

Odmiana cholestatyczna przypomina obraz kliniczny niedrożności dróg żółciowych (swędzenie z żółtaczką).

Badanie i diagnostyka różnicowa

Zazwyczaj nie ma specyficzny test diagnostyczny (z wyjątkiem przedawkowania sytuacji paracetamol), diagnoza tak kliniczna opiera się na założeniu, lista dokładna analiza stosowanych leków (w tym wyznaczonego lekarza podjęte dalsze, tradycyjnych leków i tym podobne), analizy relacji czasowych pomiędzy narażenie na lek i pojawienie się objawów klinicznych, wykluczenie innych możliwych warunków.

Aby określić rodzaj i ciężkość uszkodzenia wątroby, aby zidentyfikować cierpienie innych narządów, należy przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne. Aktywność ALT powyżej 1000 U / l najprawdopodobniej wskazuje na uszkodzenie leku w wątrobie, ostre wirusowe zapalenie wątroby lub niedokrwienie wątroby.

Eozynofilia krwi może wskazywać na reakcję alergiczną.

U chorych z zastojem żółciowym stosuje się ultradźwięki, aby wykluczyć niedrożność żółciowych dróg żółciowych.

Te biopsje wątroby nie zawsze są swoiste (chociaż eozynofilia tkanek i ziarniniak mogą przypuszczalnie wskazywać na reakcję alergiczną).

Jest to konieczne w celu uniknięcia sytuacji, w której odbiera podejrzany lek wznowienie prowadzenia celów diagnostycznych (jako zbyt wysokie ryzyko cięższych reakcji), z wyjątkiem przypadków, w których toksyczność leku jest mało prawdopodobne i nie ma substytutu podejrzane leki przepisane na ciężką chorobę wątroby.

Leczenie hepatotoksyczności indukowanej lekami

Kluczowym jest zniesienie leku, który spowodował patologię (nieprzestrzeganie tego warunku wiąże się z wysoką śmiertelnością). U pacjentów otrzymujących jednocześnie kilka leków, odpowiedzialny za rozwój reakcji jest ten, który był ostatnio związany z terapią. Jeśli pozwala na to sytuacja kliniczna, najmądrzejszą decyzją będzie anulowanie wszystkich leków. Jeśli pacjent ma poprawę, należy ostrożnie wznowić stosowanie leków, zaczynając od najmniej niebezpiecznych.

W przypadku ciężkiej reakcji alergicznej glikokortykosteroidy można podawać z reakcjami cholestatycznymi - kwasem ursodeoksycholowym, ale nie ma na to jednoznacznego potwierdzenia naukowego.

Pacjenci z objawami niewydolności wątroby (MHO> 1,5, PE, itp.) Muszą zostać przeniesieni do ośrodka, w którym wykonuje się transplantację wątroby.

Lista leków hepatotoksycznych

Konsekwencje indukcji i hamowania enzymów

W wyniku indukcji enzymów u szczurów otrzymujących fenobarbital, przypisanie tetrachlorku węgla spowodowało bardziej wyraźną martwicę strefy 3.

Picie alkoholu znacząco zwiększa toksyczność paracetamolu: znaczne uszkodzenie wątroby jest możliwe tylko przy 4-8 g leku. Oczywiście przyczyną tego jest indukcja alkoholu P450-3a (P450-II-E1), który odgrywa ważną rolę w tworzeniu toksycznych metabolitów. Ponadto bierze udział w utlenianiu nitrozoamin w pozycji alfa. Teoretycznie może to zwiększyć ryzyko zachorowania na raka u pacjentów z alkoholizmem. Cymetydyna, która hamuje aktywność oksydaz w układzie P450, które mają mieszaną funkcję, zmniejsza działanie hepatotoksyczne paracetamolu. Podobnie działa omeprazol. Wysokie dawki ranitydyny również zmniejszają metabolizm paracetamolu, podczas gdy niskie dawki zwiększają jego hepatotoksyczność.

Przyjmowanie leków indukujących enzymy mikrosomalne, takie jak fenytoina, prowadzi do wzrostu GGTP w surowicy.

Grzyby z rodzaju Amanita

Jedzenie różnych rodzajów grzybów Amanita, w tym A. falloides i A. vema, może prowadzić do ostrej niewydolności wątroby. Podczas choroby występują 3 etapy.

  • I etap zaczyna się 8-12 godzin po spożyciu grzybów i objawia się nudnościami, spastycznym bólem w jamie brzusznej i luźnym stolcem w postaci bulionu ryżowego. Trwa 3-4 dni.
  • II etap charakteryzuje się widoczną poprawą stanu pacjentów.
  • Etap III rozwija zwyrodnienie wątroby, nerek i ośrodkowego układu nerwowego z masowym niszczeniem komórek. W wątrobie wyraźna martwica strefy 3 ujawnia się przy braku znaczącej reakcji zapalnej. W przypadkach zakończonych zgonem obserwuje się stłuszczenie wątroby. Pomimo ciężkiego uszkodzenia wątroby, możliwe jest wyleczenie.

Toksyna grzybów grzybowych hamuje polimeryzację aktyny i powoduje cholestazę. Amanityna hamuje syntezę białek poprzez hamowanie RNA.

Leczenie polega na zachowaniu funkcji najważniejszych narządów za pomocą wszelkich możliwych środków, w tym hemodializy. Istnieją doniesienia o udanym transplantacji wątroby.

Salicylany

U pacjentów otrzymujących salicylanów ostra gorączka reumatyczna, reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń u dorosłych może rozwinąć ostrego uszkodzenia wątroby, a nawet chroniczne aktywne zapalenie wątroby. Klęska wątroby rozwija się nawet przy niskim poziomie salicylanów w surowicy (poniżej 25 mg%).

Kokaina

W ostrym zatruciu kokainą i rabdomiolizą, biochemiczne oznaki uszkodzenia wątroby występują u 59% pacjentów.

Podczas badania histologicznego wątroby ujawnia się martwica stref 1, 2 lub połączenie z płytko opadającą otyłością strefy 1.

Hepatotoksyczny metabolit to nitrooksan norkokainy, który powstaje podczas N-metylowania kokainy z udziałem cytochromu P450. Wysoce reaktywne metabolity uszkadzają wątrobę przez LPO, tworzenie wolnych rodników i wiązanie kowalencyjne z białkami wątroby. Hepatotoksyczność kokainy jest zwiększona przez przyjmowanie induktorów enzymów, na przykład fenobarbitalu.

Hipertermia

Udar cieplny towarzyszy uszkodzenie hepatocytów, co stanowi 10% ciężka i może prowadzić do śmierci ofiary. Badanie histologiczne ujawnia wyrażone rozpylający stłuszczenia, zastojów krwi, żółci (czasami przewodów) i sinusoidy hemosyderoza infiltracji pierwotnych komórek. W przypadkach zakończonych tragicznie, wyrażane są dylatacje systemu portalowego. Kiedy biochemiczne badanie można zaobserwować wzrost poziomu bilirubiny, aminotransferaz i poziom protrombiny i zmniejszenie albumina surowicy. Uszkodzenia rozwijają się z powodu niedotlenienia i bezpośredniego działania podwyższonej temperatury. Niektóre zmiany mogą być związane z endotoksemią. Otyłość zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby.

Udar cieplny podczas wysiłku fizycznego charakteryzuje się zapaścią, drgawkami, nadciśnieniem tętniczym i hiperpyreksją. Może to być skomplikowane przez rabdomiolizę i uszkodzenie neuronów móżdżku. Na potrzeby leczenia przeprowadza się hipotermię i rehydratację. Może zaistnieć potrzeba przeszczepienia wątroby.

3,4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) może powodować martwicę hepatocytów zespół hipertermii złośliwej przypominający wirusowego zapalenia wątroby. Może być wymagane przeszczepienie wątroby.

Hipotermia

Chociaż u zwierząt doświadczalnych hipotermia ujawnia wyraźne zmiany w wątrobie, u ludzi są one nieistotne. Prawdopodobieństwo poważnego uszkodzenia wątroby przy działaniu niskich temperatur jest niskie.

Burns

W ciągu 36-48 godzin po wypaleniu w wątrobie pojawiają się zmiany, które przypominają obraz po zatruciu tetrachlorkiem węgla. Towarzyszą im nieznaczne zmiany parametrów biochemicznych czynności wątroby.

Martwica hepatocytów strefy 1

Zmiany morfologiczne przypominają obraz w przypadku uszkodzenia strefy 3, ale są ograniczone głównie przez strefę 1 (periportal).

Siarczan żelazawy

Losowe otrzymujących wysokie dawki siarczanu żelaza prowadzi do martwica skrzepowa hepatocytów w strefie 1 w nukleopiknozom, karyorrhexis w nieobecności lub słabą ekspresję zapalenia.

Fosfor

Czerwony fosfor jest stosunkowo nietoksyczny, ale żółty fosfor jest wyjątkowo toksyczny - nawet 60 mg może być śmiertelne. Proszek żółtego fosforu, używany do niszczenia szczurów lub do wytwarzania petard, jest podejmowany przypadkowo lub z zamiarem samobójczym.

Zatrucie powoduje ostre podrażnienie żołądka. W wodzie do mycia możliwe jest wykrycie fosforu. Wydychane powietrze ma charakterystyczny zapach czosnku, a fekalia często fosforylują. Żółtaczka rozwija się w 3-4 dni. Zatrucie może nastąpić w piorunu wraz z rozwojem śpiączki i zgonu w ciągu 24 godzin lub częściej w ciągu pierwszych 4 dni.

W wyniku biopsji wątroby ujawnia się martwica strefy 1 z dużym i średnim infiltracją tłuszczu z kropli. Zapalenie jest wyrażone minimalnie.

Około połowa przypadków kończy się wyzdrowieniem z całkowitym przywróceniem funkcji wątroby. Specyficzne leczenie nie jest.

Cytopatie mitochondrialne

Toksyczne działanie niektórych leków wpływa głównie na mitochondria i polega w szczególności na hamowaniu aktywności enzymów łańcucha oddechowego. Klinicznie objawia się to przez wymioty i opieszałość pacjenta. Dochodzi do pojawienia się kwasu mlekowego, hipoglikemii i kwasicy metabolicznej. Beta-oksydacji kwasów tłuszczowych w mitochondriach towarzyszy rozwój drobnych infiltracji tłuszczowych. Mikroskopia elektronowa ujawnia uszkodzenie mitochondriów. Toksyczne uszkodzenia obejmują wiele układów narządów.

Walproinian sodu

Około 11% pacjentów otrzymujących walproinian sodu ma bezobjawowy wzrost aktywności aminotransferaz, który zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem dawki lub wycofaniem leku. Jednak cięższe reakcje wątrobowe mogą wystąpić nawet do śmiertelnego wyniku. Cierpią głównie dzieci i młodzież - od 2,5 miesiąca do 34 lat, w 69% przypadków wiek pacjentów nie przekracza 10 lat. Mężczyźni są częściej zdumieni. Pojawienie się pierwszych objawów obserwuje się w ciągu 1-2 miesięcy po rozpoczęciu przyjmowania leku i nie występuje po 6-12 miesiącach leczenia. Pierwszymi objawami są wymioty i zaburzenia świadomości, którym towarzyszą hipoglikemia i zaburzenia krzepnięcia krwi. Ponadto możliwe jest zidentyfikowanie innych objawów charakterystycznych dla zespołu otyłości o małej kości.

Gdy biopsja ujawniła małą otyłość kropelkową, głównie w strefie 1. W strefie 3 dochodzi do martwicy hepatocytów o różnym nasileniu. W mikroskopie elektronowym wykrywane jest uszkodzenie mitochondriów.

Zaburzenia mitochondrialne, zwłaszcza beta-utleniania kwasów tłuszczowych, walproinian sodu sama wywołać lub jego metabolity, zwłaszcza kwas 2-propylopentanowego. Polypharmonia, prawdopodobnie poprzez indukcję enzymów, zwiększa prawdopodobieństwo śmiertelnego toksycznego uszkodzenia wątroby u małych dzieci. Wzrost poziomu amoniaku we krwi wskazuje, że enzymy cyklu mocznikowego są tłumione w mitochondriach. Walproinian sodu hamuje syntezę mocznika nawet u osób zdrowych, powodując hiperamonię. Ciężkie reakcje na lek mogą być spowodowane wrodzoną niewydolnością enzymów w cyklu mocznikowym, co jednak nie zostało udowodnione. Niemniej jednak istnieje raport dotyczący pacjenta z wrodzoną niewydolnością karbamoilotransferazy, który zmarł po przyjęciu walproinianu sodu.

Tetracykliny

Tetracykliny hamują wytwarzanie białek transportowych, które zapewniają usuwanie fosfolipidów z hepatocytów, co prowadzi do rozwoju stłuszczenia wątroby.

Opisano przypadki śmierci kobiet ciężarnych z niewydolności wątroby i nerek, które rozwinęły się po dożylnym wstrzyknięciu dużych dawek tetracykliny w celu leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek. Ponadto rozwój ostrej stłuszczenia wątroby u kobiet w ciąży jest związany z tetracykliną. Chociaż uszkodzenia wątroby prawdopodobnie rozwijają się dopiero po dożylnym podaniu dużych dawek tetracyklin, należy unikać stosowania tych leków przez kobiety w ciąży.

Analogi nukleozydów o działaniu antywirusowym

W badaniach klinicznych, lek FIAU (pirydyn Fluorowane nukleozydy proponowane pierwotnie do leczenia AIDS) u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B słabe wyniki zostały uzyskane. Po 8-12 tygodniach ochotnicy rozwinęli niewydolność wątroby, kwasicę mleczanową, hipoglikemię, koagulopatię, neuropatię i niewydolność nerek. Spośród nich 3 pacjentów zmarło z powodu niewydolności wielonarządowej, 4 pacjentów wymagało transplantacji wątroby, w której 2 z nich zmarło. W wyniku biopsji wątroby zidentyfikowano otyłość o małych kropelkach i uszkodzenia mitochondriów. Mechanizm zmiany prawdopodobnie polega na włączeniu FIAU zamiast tymidyny do genomu mitochondrialnego.

Podczas leczenia pacjentów z AIDS didanozyna opisali rozwój piorunującego zapalenia wątroby z ciężką kwasicą mleczanową. Niektóre skutki uboczne zydowudyna i zalcitabina, prawdopodobnie związane są z supresją syntezy DNA w mitochondriach. Lamivudine, analogiem nukleozydu jest obecnie rozszerzenie badaniach klinicznych u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, pozbawionej poważne działanie toksyczne i nie hamuje replikację DNA mitochondrialnego w całych komórkach.

Steatohepatitis

Reakcja zadzwoniła bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, histologicznie przypomina ostre alkoholowe zapalenie wątroby; Czasami mikroskopia elektronowa ujawnia oznaki fosfolipidozy z lizosomami. W przeciwieństwie do prawdziwego alkoholowego zapalenia wątroby, cielęta Mallory'ego znajdują się w strefie 3.

Maleinian perheksylenu

Maleinian perheksyliny, obecnie nie stosowany jako środek przeciwbólowy, powoduje zmiany histologiczne w wątrobie przypominające ostre alkoholowe zapalenie wątroby. Zmiana jest spowodowana przez brak u pacjentów genu, który zapewnia utlenianie debryzokiny. Ta wada prowadzi do niepowodzenia monooksydazy w mikrosomach wątroby.

Amiodaron

Leki przeciwarytmiczne amiodaron mogą powodować toksyczne uszkodzenie płuc, rogówki, tarczycy, nerwów obwodowych i wątroby. Pogorszenie parametrów biochemicznych funkcji wątroby obserwuje się u 15-50% pacjentów.

Toksyczne uszkodzenie wątroby zwykle rozwija się ponad rok po rozpoczęciu leczenia, ale może również wystąpić w ciągu pierwszego miesiąca. Widmo objawów klinicznych jest szerokie: od izolowanego bezobjawowego zwiększenia aktywności aminotransferaz do piorunującego zapalenia wątroby z wynikiem śmiertelnym. Działanie hepatotoksyczne przejawia się zwykle przez zwiększoną aktywność aminotransferaz i rzadko przez żółtaczkę. W przypadku choroby bezobjawowej uszkodzenie wątroby jest wykrywane tylko przy planowanym biochemicznym badaniu krwi; wątroba nie zawsze wzrasta. Być może rozwój ciężkiej cholestazy. Amiodaron może prowadzić do rozwoju marskości wątroby z fatalnym skutkiem. Jego toksyczne działanie może objawiać się u dzieci.

Amiodaron ma dużą objętość dystrybucji i długotrwałe T1/2, w związku z tym podniesiony lub zwiększony jego poziom lub poziom we krwi po zakończeniu przyjmowania może zostać oszczędzony przez wiele miesięcy. Amiodaron i jego główny metabolit N-de-demiamiodaron można znaleźć w tkance wątroby przez kilka miesięcy po odstawieniu. Prawdopodobieństwo rozwoju i nasilenie działań niepożądanych zależy od stężenia leku w surowicy. Dzienna dawka amiodaronu powinna być utrzymywana w granicach 200-600 mg.

Amiodaron jest jodowany, co prowadzi do zwiększenia gęstości tkanki na tomogramach komputerowych. Jednak nie jest to zgodne ze stopniem uszkodzenia wątroby.

Zmiany histologiczne przypominają ostre alkoholowe zapalenie wątroby ze zwłóknieniem, a czasem z wyraźną proliferacją małych dróg żółciowych. Możliwy rozwój ciężkiej marskości wątroby. Mikroskopia elektronowa ujawnia ciałka blaszkowate lizosomów obciążonych fosfolipidami i zawierających wzory mielinowe. W leczeniu amiodaronem zawsze można je znaleźć i wskazują tylko na kontakt z lekiem, a nie na zatrucie. Po wystawieniu na działanie deetilamiodaronom amiodaron i kultury hepatocytów szczura pojawił się im podobnych wtrącenia granulowane Zwiększona makrofagów strefy lizosomalnych 3 cieląt, które najwyraźniej zawierające jod, może służyć jako wczesny marker hepatotoksyczności amiodaron. Być może sam lek lub jego główny metabolit hamuje fosfolipazę przez lizosomy, zapewniając katabolizm fosfolipidów.

Podobna fosfolipidoza może rozwijać się z żywieniem pozajelitowym iz trimetoprimem / sulfametoksazolem (sepry-na, bactrim).

Syntetyczne estrogeny

Leczenie raka prostaty dużymi dawkami syntetycznych estrogenów może powodować obraz przypominający alkoholowe zapalenie wątroby.

Antagoniści wapnia

Leczenie nifedypiną i diltiazemem może prowadzić do rozwoju stłuszczeniowego zapalenia wątroby, ale dane na ten temat nie wystarczą.

Amodiachina

Amodiachina jest lekiem przeciwmalarycznym, który może powodować reakcję wątroby o różnym nasileniu po 4-15 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Stopień uszkodzenia wątroby zależy od dawki i czasu trwania leku. Obecnie, w celu zapobiegania malarii, amodiachina nie jest stosowana. W hodowli komórek ssaków lek hamuje syntezę białek.

Cyjanamid

Cyjanamid jest inhibitorem dehydrogenazy aldehydowej, który stosuje się do wywołania niechęci do alkoholu. U pacjentów otrzymujących ten lek, w przypadku braku objawów uszkodzenia wątroby, biopsja wykazała obecność matowych szklistych hepatocytów w strefie 3 przypominającej komórki zawierające HBsAg. Jednak te hepatocyty nie były barwione orseiną i były SHIC-dodatnie. Po odstawieniu leku nie zostały wykryte.

Zwłóknienie

Zwłóknienie rozwija się wraz z większością zmian chorobowych wątroby, ale tylko u niektórych jest to główny objaw. Tkanka włóknista osadza się w przestrzeni Disse i zakłóca przepływ krwi w sinusoidach, powodując niedokrwienne nadciśnienie wrotne i upośledzoną funkcję hepatocytów. Uszkodzenie jest spowodowane działaniem toksycznych metabolitów leków i jest zwykle zlokalizowane w strefie 3; Wyjątkiem jest metotreksat, który dotyczy strefy 1.

Metotreksat

uszkodzenie wątroby wywołane przez leczenie z mikrosomami formy metotreksat toksycznych metabolitów, co powoduje zwłóknienie i ostatecznie prowadzi do marskości wątroby. Możliwy rozwój pierwotnego raka wątroby. Hepatotoksyczność zwykle występuje w przypadku długotrwałej terapii, na przykład w przypadku łuszczycy, reumatoidalnego zapalenia stawów lub białaczki. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby jest mniejsze niż w przypadku łuszczycy. Klęska wątroby rzadko pojawia się klinicznie. Podczas biopsji wątroby zmiany odwracalne są zwykle obserwowane w dynamice, chociaż 3 z 45 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ma ciężkie uszkodzenie wątroby. Stopień nasilenia zwłóknienia może wahać się od minimalnego, nie mającego wartości klinicznej, w znacznym stopniu aż po marskość, przy której lek musi zostać anulowany.

Ciężkość zwłóknienia zależy od dawki leku i czasu trwania leczenia. Wstęp do 5 mg w odstępie co najmniej 12 godzin 3 razy w tygodniu (15 mg / tydzień) uważa się za bezpieczny. Biopsja wątroby przed rozpoczęciem leczenia powinna być wykonywana wyłącznie przez pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, którzy spożywają znaczną ilość alkoholu lub którzy cierpieli na chorobę wątroby w wywiadzie. Aktywność aminotransferaz słabo odzwierciedla obecność choroby wątroby, ale należy ją określać co miesiąc; zwiększona aktywność aminotransferaz jest wskazaniem do biopsji wątroby. Biopsję wątroby wykonuje się również u wszystkich pacjentów przyjmujących metotreksat w ciągu 2 lat lub otrzymujących całkowitą dawkę leku przekraczającą 1,5 g.

Ultradźwięki (ultradźwięki) mogą wykryć zwłóknienie i określić wskazania do zaprzestania stosowania metotreksatu. Istnieją doniesienia o transplantacji wątroby u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby z metotreksatem.

Inne leki cytotoksyczne

Stopień hepatotoksyczności innych leków cytotoksycznych jest inny. Wątroba ma zaskakująco wysoką odporność na uszkodzenia przez te leki, prawdopodobnie ze względu na małą aktywność proliferacyjną i wysoką zdolność detoksykacji.

Leki cytostatyczne w dużych dawkach powodują zwiększenie poziomu aminotransferaz. Metotreksat, azatiopryna i cyklofosfamid powodują martwicę hepatocytów strefy 3, zwłóknienie i marskość. Po leczeniu białaczki za pomocą cytostatyków obserwowano rozwój umiarkowanego stwardnienia określonych stref portalowych, co doprowadziło do pojawienia się obrazu idiopatycznego nadciśnienia wrotnego.

Choroba okluzyjna Veno może być związany z leczeniem cyklofosfamidem, busulfanem lub promieniowaniem rentgenowskim. Podczas przyjmowania cytarabiny obserwuje się rozwój cholestazy, której nasilenie zależy od dawki leku. Leczenie azatiopryną może być skomplikowane z powodu rozwoju cholestaza wątrobowo-cukrzycowa. W leczeniu hormonów steroidowych seksualnych lub anabolicznych występuje ekspansja sinusoidów, pelioza, rozwój nowotworów wątroby. Przy łącznym stosowaniu leków ich toksyczne działanie może wzrosnąć, na przykład działanie 6-merkaptopuryny jest zwiększone przez doksorubicynę.

Długotrwałe stosowanie leków cytotoksycznych (pacjenci po transplantacji nerki lub dzieci z ostrą białaczką limfocytową) prowadzi do przewlekłego zapalenia wątroby, zwłóknienia i nadciśnienia wrotnego.

Arsen

Szczególnie toksyczne są trójwartościowe organiczne związki arsenu. Długotrwałe leczenie łuszczycy, 1% roztwór trójtlenek arsenu (roztwór Fowlera) opisuje rozwoju nadciśnienia wrotnego w nieobecności marskości. Ostre zatrucie arszenikiem (prawdopodobnie w celu zabicia) powoduje zwłóknienie okołoustniakowe i chorobę zarostową.

W Indiach arsen, który można znaleźć w wodzie pitnej i tradycyjnej medycynie, może być przyczyną "idiopatycznego" nadciśnienia wrotnego. W wątrobie ujawnia się zwłóknienie odcinków portalu i stwardnienie gałęzi żyły wrotnej. Opisano rozwój angiosarcomy.

Chlorek winylu

Po wielu latach przemysłowego kontaktu z chlorkiem winylu powstaje reakcja hepatotoksyczna. Po pierwsze, występuje stwardnienie żył portalowych w strefie 1, co objawia się klinicznie powiększeniem śledziony i nadciśnieniem wrotnym. Następnie możliwy jest rozwój naczyniakomięsaka wątroby i peliozy. Wczesne histologiczne objawy kontaktu z chlorkiem winylu to ogniskowy przerost hepatocytów i ogniskowa mieszana hiperplazja hepatocytów i komórek sinusoidalnych. Po tych zmianach rozwija się portal podtorebkowy i zwłóknienie okołoustniakowe.

Witamina A

Witamina A jest coraz częściej stosowana w dermatologii, w profilaktyce raka, hipogonadyzmu, a także u osób z zaburzeniami zachowania żywieniowego. Oznaki zatrucia pojawiają się po przyjęciu dawki 25000 IU / dzień przez 6 lat lub 50 000 IU / dobę przez 2 lata. Nadużywanie alkoholu zwiększa intensywność zatrucia.

Manifestacje zatrucia to: nudności, wymioty, powiększenie wątroby, zmiany w próbkach biochemicznych i nadciśnienie wrotne. Wodobrzusze mogą rozwijać się w wyniku nagromadzenia wysięku lub przesytu. Histologicznie wykrywa się hiperplazję komórek zawierających tłuszcz (komórek Ito) zawierających wakuole fluorescencyjne w świetle UV. Możliwy rozwój zwłóknienia i marskości.

Zapasy witaminy A są powoli metabolizowane, więc po odstawieniu można je znaleźć w wątrobie jeszcze przez wiele miesięcy.

Retinoidy

Retinoidy są pochodnymi witaminy A, które są szeroko stosowane w dermatologii. Ciężkie uszkodzenie wątroby może powodować powstawanie etretynatu, który ma podobną strukturę do retinolu. Efekt hepatotoksyczny daje także swoje metabolity, acytretynę i izotretinoinę.

Uraz naczyń krwionośnych

Wstęp leczenia antykoncepcyjnego albo steroidy anaboliczne może być skomplikowane ogniskowe strefa 1. Rozszerzenie sinusoidy pojawiają się powiększenie wątroby i ból brzucha, zwiększenie aktywności enzymu w surowicy. W arteriografii wątrobowej widoczne są rozszerzone, przerzedzone gałęzie tętnicy wątrobowej i nierówne kontrastowanie miąższu.

Zaprzestanie przyjmowania hormonów prowadzi do odwrotnego rozwoju tych zmian.

Podobny wzór obserwuje się po zastosowaniu azatiopryny po transplantacji nerki. Po 1-3 latach pacjenci mogą rozwijać zwłóknienie i marskość wątroby.

Pelion

Przy takim powikłaniu powstają duże, wypełnione krwią wgłębienia, często pokryte komórkami sinusoidalnymi. Są one rozmieszczone nierównomiernie, mają średnicę od 1 mm do kilku centymetrów. Tworzenie się wnęk może opierać się na przechodzeniu erytrocytów wykrytych przez mikroskopię elektronową przez barierę śródbłonkową sinusoidów, a następnie do rozwoju zwłóknienia perisinusoidalnego.

Lek Pelion obserwuje się w przypadku doustnych środków antykoncepcyjnych, tamoksyfenu w leczeniu raka piersi, a u mężczyzn - w przypadku androgenów i sterydów anabolicznych. Pelion opisano po transplantacji nerki. Ponadto może rozwinąć się po leczeniu danazolem.

Choroba okluzyjna Veno

Małe żyły wątrobowe Strefy 3 są szczególnie wrażliwe na uszkodzenia toksyczne, rozwijają obrzęk podśródbłonkowy, a później - kolagenizację. Po raz pierwszy choroba została opisana na Jamajce jako toksycznego uszkodzenia wątroby pirolizydynowych maleńkim żył alkaloid zawarty w liściach krostawiec, którzy byli częścią niektórych odmian herbaty leczniczego. Później odkryto go w Indiach, Izraelu, Egipcie, a nawet w Arizonie. Jego rozwój wiąże się ze spożywaniem pszenicy, zatkanej heliotropem.

W ostrym stadium choroba objawia się wzrostem i bólem wątroby, wodobrzuszem i łagodną żółtaczką. Następnie możliwe jest całkowite wyleczenie, śmierć lub przejście do etapu podostrego z hepatomegalią i nawracającymi wodobrzuszami. W przewlekłym stadium marskość rozwija się bez żadnych charakterystycznych cech. Choroba jest diagnozowana z biopsją wątroby.

Azathioprine powoduje zapalenie śródbłonka. Przedłużonemu podawaniu azatiopryny po transplantacji nerki lub wątroby towarzyszy ekspansja sinusoid, peliosis, VOB i guzkowy regeneracyjny rozrost wątroby.

Leczenie lekami cytostatycznymi, zwłaszcza cyklofosfamid, azatiopryna, busulfan, etopozyd, a także całkowite napromieniowanie w dawce większej niż 12 Gy towarzyszy rozwojowi PBO. PSA może również rozwijać się po podaniu dużej dawki leków cytostatycznych po transplantacji szpiku kostnego. Morfologicznie charakteryzuje się obszerną strefą uszkodzeń 3, obejmującą hepatocyty, sinusoidy, a zwłaszcza małe żyły wątrobowe. Klinicznie, VOB objawia się żółtaczką, wzrostem i bólem wątroby, wzrostem masy ciała (wodobrzusze). U 25% pacjentów jest ciężkie i w ciągu 100 dni prowadzi do śmierci.

Napromienienie wątroby. Wątroba jest dość wrażliwa na terapię promieniami X. Wirusowe zapalenie wątroby rozwija się, gdy całkowita dawka napromieniowania wątroby osiąga lub przekracza 35 Gy (10 Gy na tydzień). Objawy BEP pojawiają się 1-3 miesiące po zaprzestaniu leczenia. Mogą być przejściowe, ale w ciężkich przypadkach prowadzą do śmierci z powodu niewydolności wątroby. Badanie histologiczne ujawnia krwotoki w strefie 3, zwłóknienie i obliterację żył wątrobowych.

Zamknięcie żył wątrobowych (Zespół Badd-Chiariego) opisano po zażyciu doustnych środków antykoncepcyjnych, a także w leczeniu azatiopryny po transplantacji nerki.